O câncer de pulmão é um dos tipos de câncer com maior incidência no mundo, e a principal causa de morte relacionada à doença na América. Para agravar o cenário, o tratamento ainda é bastante limitado e agressivo ao paciente. No entanto, crescentes evidências sugerem um papel importante dos produtos naturais da dieta como agentes protetores contra carcinógenos pulmonares [1].

Estudos indicam que estes produtos e seus constituintes bioativos influenciam o desenvolvimento e a progressão do câncer de várias maneiras, incluindo a supressão do crescimento e proliferação de células cancerígenas, indução de morte celular, proteção contra carcinógenos pulmonares, inibição da migração e adesão celular, imunomodulação e sensibilização de células cancerígenas a drogas antitumorais [2].

Vários estudos sobre células neoplásicas demonstram a atividade pró apoptótica da piperina e seu potencial para modular a progressão do ciclo celular, considerando-a como um agente terapêutico e clínico com potencial anticancerígeno ou em combinação com outas drogas anticancerígenas convencionais.

Potencial anticancerígeno da piperina

A piperina é o componente ativo da pimenta-preta (Piper nigrum) e da pimenta-longa (Piper longum), sendo uma das especiarias mais comuns consumidas por um grande número de pessoas em todo o mundo [3].

Este composto é conhecido por possuir diversas ações farmacológicas, incluindo antimicrobiana, antifúngica, anti-inflamatória, antioxidante, hepatoprotetora, entre outras. Além disso, a piperina tem alto poder termogênico, atua de diferentes formas sobre o metabolismo, além de possuir efeitos na digestão e no trato gastrointestinal [4].

Investigações científicas expandem ainda mais as ações da piperina, revelando que sua utilização pode reduzir substancialmente o risco de câncer em animais tratados com vários carcinógenos químicos [5, 6]. Esses estudos demonstram que a piperina tem um potencial promissor como agente contra o câncer.

Em um destes estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a dose de piperina de 50 mg/kg de peso corporal reverteu a carcinogênese pulmonar em modelo induzido em camundongos [5]. 

Piperina como agente clínico e seu mecanismo de ação contra o câncer de pulmão 

Em um artigo publicado na revista Tumour Biol., pesquisadores avaliaram os efeitos citotóxicos e apoptóticos da piperina em células de câncer de pulmão humano (A549) e em fibroblastos de pulmão humano (W138) [7].

Os resultados demonstraram que a piperina exerce um maior efeito citotóxico contra as células A549 de maneira dose-dependente, enquanto não mostrou efeito sobre os fibroblastos pulmonares humanos WI38. Este efeito inibidor do crescimento celular pode ser atribuído a danos no DNA celular e efeitos citotóxicos [7].

Além disso, o tratamento com piperina também diminuiu a expressão da proteína Bcl-2 e aumentou a expressão da proteína Bax em células A549, o que foi positivamente correlacionado com uma expressão elevada da proteína p53 em comparação ao controle [7].

A ativação ou restauração da função da p53 é uma estratégia importante para os agentes anticancerígenos

Tendo um papel-chave na resposta celular a vários estímulos, a proteína p53 serve como um dos principais mecanismos para frear a carcinogênese por meio da indução da parada do ciclo celular e apoptose [8].

Neste sentido, a p53 pode agir ativando receptores específicos nas células cancerosas, levando a morte celular, ou elevando a proporção de proteínas pró-apoptóticas (que levam à morte celular), como a família das proteínas Bcl-2.

Assim, os efeitos da piperina sobre a carcinogênese parecem ser mediados pelo aumento da expressão de p53 e seus consequentes efeitos sobre as células do câncer [7].

Composto derivado da piperina também possui ação anticancerígena

Além da piperina, um de seus compostos derivados, chamado CLEFMA, também tem ganhado destaque por possuir efeitos anticancerígenos [9].

Em um estudo pré-clínico, cientistas demonstraram que o CLEFMA pode induzir a morte celular em células de adenocarcinoma pulmonar. Além disso, um dos processos pelo qual o composto atua, é justamente via ativação da proteína p53 [10]. Além disso, estudos também já demonstraram diferentes mecanismos de ação anti-inflamatória do CLEFMA em células de carcinoma pulmonar [9].

Com estes dados, pode-se concluir que a piperina e seu derivado, o CLEFMA, são importantes candidatos para serem utilizados como terapias isoladas ou adjuvantes no tratamento do câncer de pulmão. Dados como estes são fundamentais e trazem à tona a importância da realização de estudos científicos com compostos fitoterápicos, além de mostrar a ampla aplicação destes para o tratamento de diversas desordens.

No entanto, é importante destacar que os estudos ainda estão em andamento e mais pesquisas são necessárias para descrever sua eficácia e ação terapêutica no câncer.

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Referências:

[1] Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin. 2006; 56:106–30. 

[2] Mitra S, Anand U, Jha NK, Shekhawat MS, Saha SC, Nongdam P, Rengasamy KRR, Proćków J, Dey A. Anticancer Applications and Pharmacological Properties of Piperidine and Piperine: A Comprehensive Review on Molecular Mechanisms and Therapeutic Perspectives. Front Pharmacol. 2022 Jan 7; 12:772418. doi: 10.3389/fphar.2021.772418. PMID: 35069196; PMCID: PMC8776707. 

[3] Reanmongkol W, Janthasoot W, Wattanatorn W, Upakorn PD, Chudapongse P. Effects of piperine on bioenergetics functions of isolated rat liver mitochondria. Biochem Pharmacol. 1988; 37:753–7. 

[4] Gökalp F. The investigation of the healing effect of active ingredients in traditional medicinal plants on lung cancer. Med Oncol. 2020 Oct 15;37(11):102. doi: 10.1007/s12032-020-01428-z. PMID: 33057857. 

[5] Selvendiran K, Banu SM, Sakthisekaran D. Protective effect of piperine on benzo(a)pyrene-induced lung carcinogenesis in Swiss albino mice. Clin Chim Acta. 2004 Dec;350(1-2):73-8. doi: 10.1016/j.cccn.2004.07.004. PMID: 15530462. 

[6] Manayi A, Nabavi SM, Setzer WN, Jafari S. Piperine as a potential anti-cancer agent: a review on preclinical studies. Curr Med Chem. 2018;25–37:918–4928. 

[7] Lin Y, Xu J, Liao H, Li L, Pan L. Piperine induces apoptosis of lung cancer A549 cells via p53-dependent mitochondrial signaling pathway. Tumour Biol. 2014 Apr;35(4):3305-10. doi: 10.1007/s13277-013-1433-4. Epub 2013 Nov 24. PMID: 24272201. 

[8] Karpinich NO, Tafani M, Rothman RJ, Russo MA, Farber JL. The course of etoposide-induced apoptosis from damage to DNA and p53 activation to mitochondrial release of cytochrome c. J Biol Chem. 2002 May 10;277(19):16547-52. doi: 10.1074/jbc.M110629200. Epub 2002 Feb 25. PMID: 11864976. 

[9] Lagisetty P, Vilekar P, Sahoo K, Anant S, Awasthi V. CLEFMA-an anti-proliferative curcuminoid from structure-activity relationship studies on 3,5-bis(benzylidene)-4-piperidones. Bioorg Med Chem. 2010 Aug 15;18(16):6109-20. doi: 10.1016/j.bmc.2010.06.055. Epub 2010 Jun 22. PMID: 20638855; PMCID: PMC2945829. 

[10] Yadav VR, Sahoo K, Awasthi V. Preclinical evaluation of 4-[3,5-bis(2-chlorobenzylidene)-4-oxo-piperidine-1-yl]-4-oxo-2-butenoic acid, in a mouse model of lung cancer xenograft. Br J Pharmacol. 2013 Dec;170(7):1436-48. doi: 10.1111/bph.12406. PMID: 24102070; PMCID: PMC3838689.