A melatonina, indolamina secretada principalmente pela glândula pineal durante a noite, é tradicionalmente reconhecida como reguladora do ciclo circadiano. Entretanto, nas últimas décadas, cresceu o interesse em sua participação no metabolismo energético, com ênfase na modulação do tecido adiposo e no controle do peso corporal. Esse interesse é sustentado por evidências experimentais de que a melatonina pode interferir em vias bioquímicas envolvidas na lipólise, no gasto energético e na biogênese mitocondrial, influenciando diretamente a redução da adiposidade.

Embora popularmente se associe o termo “queima de gordura” a esses efeitos, a terminologia mais adequada, segundo a literatura científica, é redução de adiposidade. Este conteúdo revisa as evidências pré-clínicas e clínicas sobre a ação da melatonina nesse contexto, explorando mecanismos moleculares e limitações atuais para sua aplicação terapêutica.

Evidências em modelos animais

A base mais consistente para a associação entre melatonina e controle do peso corporal provém de estudos em roedores submetidos a dietas hipercalóricas. Em diferentes modelos, a suplementação exógena foi capaz de reduzir ganho de peso, massa de gordura visceral e subcutânea, além de melhorar o perfil lipídico sérico. Uma meta-análise abrangente publicada em 2024, que avaliou 31 estudos em roedores obesos, demonstrou reduções significativas no peso corporal, triglicerídeos, colesterol total e LDL, além de aumento do HDL [1].

O efeito antiobesidade mostrou-se dependente de variáveis como espécie, sexo, dose, via e tempo de administração. Em particular, camundongos C57BL/6 e ratos Sprague–Dawley apresentaram melhor resposta quando tratados com doses noturnas de 10 a 30 mg/kg por períodos de cinco a oito semanas [1]. Esses achados sugerem que a melatonina atua de forma mais robusta em condições experimentais controladas, em que fatores cronobiológicos e de biodisponibilidade são cuidadosamente ajustados.

Além disso, estudos apontam que a ausência de melatonina, induzida por pinealectomia, aumenta a deposição de gordura em animais expostos a dieta rica em lipídios, enquanto a reposição exógena atenua esses efeitos [1]. Essa observação reforça a hipótese de que a melatonina é um modulador natural do metabolismo energético, possivelmente por atuar como integradora entre o sistema circadiano e o metabolismo lipídico.

Mecanismos moleculares da ação antiobesidade

O papel da melatonina na redução da adiposidade envolve múltiplos mecanismos interligados:

Browning de adipócitos brancos

A melatonina estimula a transdiferenciação de adipócitos brancos em adipócitos bege, um processo conhecido como browning. Esse fenômeno está relacionado ao aumento da expressão de proteínas desacopladoras, especialmente a UCP1 (uncoupling protein 1), que promovem a dissipação de energia sob forma de calor, característica típica do tecido adiposo marrom [1].

Ativação da biogênese mitocondrial

Outro mecanismo amplamente descrito é a indução da via CaMKII/AMPK/PGC-1α, responsável por aumentar a densidade e a eficiência das mitocôndrias em tecidos metabolicamente ativos. Em estudo conduzido com ratos Zücker diabéticos obesos, a suplementação oral de melatonina (10 mg/kg/dia, por 12 semanas) reduziu o ganho de peso, diminuiu a gordura visceral e aumentou a biogênese mitocondrial em músculo esquelético [2]. A ativação desse eixo molecular resultou em maior capacidade oxidativa e termogênese não tremulante.

Termogênese não tremulante em músculo esquelético

Um dos achados mais recentes é a participação da melatonina na modulação do complexo SERCA-SLN (sarco/endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase e sarcolipina), responsável por ciclos fúteis de cálcio no músculo esquelético. Esse mecanismo, ao consumir ATP sem acoplamento produtivo, aumenta a demanda energética e promove geração de calor. Dessa forma, a melatonina favorece maior gasto energético basal sem alterar o apetite ou a atividade locomotora [2].

Regulação do perfil lipídico e glicídico

Estudos também demonstram que a melatonina reduz concentrações plasmáticas de triglicerídeos, colesterol total e LDL, ao mesmo tempo em que eleva HDL. Além disso, há relatos de melhora na sensibilidade à insulina e no controle glicêmico em modelos de obesidade induzida por dieta, sugerindo efeito protetor contra complicações metabólicas associadas ao excesso de adiposidade [1].

Evidências em humanos: resultados preliminares e inconsistentes

A extrapolação dos achados pré-clínicos para humanos ainda é limitada. Ensaios clínicos controlados sugerem que a suplementação de melatonina pode induzir redução modesta, mas estatisticamente significativa, do peso corporal e da adiposidade abdominal. Contudo, esses efeitos não se mostraram consistentes em relação ao índice de massa corporal, circunferência da cintura ou marcadores metabólicos em diferentes populações [1].

Entre os fatores que explicam essa heterogeneidade, destacam-se a variação nas doses utilizadas (1 a 10 mg/dia), as diferenças no tempo de intervenção, a diversidade dos perfis dos pacientes incluídos (indivíduos com obesidade primária, síndrome metabólica ou distúrbios do sono), além da influência de cronotipos individuais [1].

Assim, até o momento, a literatura não sustenta a recomendação clínica do uso da melatonina como agente para redução de adiposidade em humanos. Seu papel é melhor estabelecido no manejo de distúrbios do sono e na sincronização do ritmo circadiano, com benefícios secundários potenciais para o metabolismo energético.

Perspectivas de pesquisa

Apesar das limitações, a melatonina apresenta potencial translacional relevante. Direções futuras incluem:

• Ensaios clínicos randomizados de maior escala, com padronização de dose, formulação e tempo de uso;

• Avaliação de subgrupos específicos, como pacientes com obesidade associada a distúrbios do sono ou resistência insulínica;

• Estudos cronobiológicos, que explorem a influência do horário de administração sobre a eficácia metabólica;

• Análises mecanísticas em humanos, com biomarcadores moleculares de biogênese mitocondrial, termogênese e perfil lipídico.

Essas abordagens podem esclarecer se os efeitos robustos observados em animais podem ser replicados em condições clínicas.

Considerações finais

A melatonina, para além de sua função clássica na regulação circadiana, apresenta ação moduladora sobre o metabolismo lipídico, favorecendo a redução de adiposidade em modelos animais. Os mecanismos descritos incluem indução do browning de adipócitos, ativação de genes termogênicos, estimulação da biogênese mitocondrial e regulação do eixo SERCA-SLN em músculo esquelético.

Em humanos, os resultados ainda são inconsistentes e insuficientes para indicar a melatonina como intervenção clínica para redução de adiposidade. Contudo, seu potencial permanece promissor, especialmente quando considerada a interface entre sono, metabolismo e obesidade. Estudos mais robustos e padronizados serão determinantes para validar essa aplicação.

Referências

[1] Li Y, Sun X, Wang M, Jiang Y, Ge QQ, Li T, Hou Z, Shi P, Yao K, Yin J. Meta-analysis and machine learning reveal the antiobesity effects of melatonin on obese rodents. Obes Rev. 2024 May;25(5):e13701. doi: 10.1111/obr.13701. Epub 2024 Feb 4. PMID: 38311366.

[2] Salagre D, Navarro-Alarcón M, Villalón-Mir M, Alcázar-Navarrete B, Gómez-Moreno G, Tamimi F, Agil A. Chronic melatonin treatment improves obesity by inducing uncoupling of skeletal muscle SERCA-SLN mediated by CaMKII/AMPK/PGC1α pathway and mitochondrial biogenesis in female and male Zücker diabetic fatty rats. Biomed Pharmacother. 2024 Mar;172:116314. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116314. Epub 2024 Feb 22. Erratum in: Biomed Pharmacother. 2024 Apr;173:116411. doi: 10.1016/j.biopha.2024.116411. PMID: 38387135.