O 5-fluorouracil (5-FU) é um antimetabólito amplamente utilizado na prática dermatológica, sobretudo em formulações tópicas voltadas ao tratamento de lesões cutâneas de caráter pré-maligno ou maligno superficial. Lesões como a queratose actínica (QA), o carcinoma basocelular superficial e a doença de Bowen estão entre as principais indicações clínicas desse agente, cuja ação citotóxica seletiva sobre células com alta taxa mitótica o torna especialmente eficaz em tecidos epidérmicos com alterações displásicas [1,2].

Mecanismo de ação: interrupção da síntese de DNA e RNA

O mecanismo farmacológico do 5-FU baseia-se na inibição da timidilato sintetase, enzima essencial para a síntese de timidina, um nucleotídeo crítico para a replicação do DNA. Ao impedir essa etapa, o fármaco compromete diretamente a viabilidade de células em divisão ativa, como os queratinócitos alterados presentes em lesões actínicas [1]. Além disso, seus metabólitos ativos, como o FdUTP e o FUTP, podem ser incorporados de maneira aberrante ao DNA e RNA, induzindo mutações letais e apoptose [1].

A aplicação tópica do 5-FU resulta em absorção sistêmica mínima — em torno de 6% — o que favorece um perfil de segurança com baixa incidência de efeitos adversos sistêmicos mesmo em tratamentos prolongados [1].

Indicações clínicas: queratose actínica e lesões relacionadas

A principal indicação formal do 5-FU em dermatologia é o tratamento da queratose actínica, condição considerada uma lesão intraepidérmica com potencial de progressão para carcinoma espinocelular [2]. O fármaco também é indicado em alguns casos de carcinoma basocelular superficial e doença de Bowen, sendo frequentemente prescrito para tratamento de campo, ou seja, para áreas com múltiplas lesões e dano actínico difuso, como face, couro cabeludo, antebraços e dorso das mãos [2].

As formulações disponíveis variam entre concentrações de 0,5% a 5%, sendo a mais tradicional o creme de 5% aplicado duas vezes ao dia por três a quatro semanas [2]. Já a versão com 4%, em base aquosa, apresenta perfil similar de eficácia com regime de aplicação uma vez ao dia, o que pode melhorar a adesão terapêutica [2].

Desfechos clínicos: eficácia, clareamento e controle de recidivas

Estudos clínicos demonstram que o uso do 5-FU tópico promove alta taxa de clareamento das lesões de QA. Dados de ensaios fase 2 e fase 3 indicam que a aplicação do creme de 4% por quatro semanas resulta em taxas de clareamento completo variando entre 24% e 80%, dependendo da carga lesional basal, com reduções médias de até 98% no número de lesões em regiões como face e couro cabeludo [2].

Embora o critério de clareamento total seja amplamente utilizado em estudos regulatórios, recomenda-se também considerar a redução percentual no número de lesões e o clareamento parcial (≥75%), que refletem de forma mais realista a resposta terapêutica em pacientes com doença extensa [2]. A baixa taxa de recorrência observada nos estudos de seguimento também reforça a durabilidade dos efeitos clínicos.

Combinação terapêutica com calcipotriol: ação imunomoduladora

A combinação de 5-FU com calcipotriol — um análogo sintético da vitamina D3 — representa uma inovação terapêutica significativa no manejo da QA. Essa associação tópica demonstrou sinergismo clínico, proporcionando não apenas a destruição química das lesões, mas também a ativação da imunidade adaptativa, com recrutamento de células T CD4+ e formação de células de memória residentes na pele [1].

Estudos randomizados indicam que o regime de quatro dias de uso combinado (duas aplicações diárias de 5% de 5-FU com 0,005% de calcipotriol) pode atingir clareamento completo em até 62% dos pacientes e clareamento parcial em 82%, resultados superiores ao uso isolado de 5-FU [1]. Esse efeito é atribuído à indução de citocinas como TSLP (thymic stromal lymphopoietin) e à ativação da via Keap1-Nrf2, associada à resposta antioxidante e à supressão tumoral [1].

Além disso, a abordagem combinada demonstrou potencial na prevenção da progressão da QA para carcinoma espinocelular, especialmente em áreas de campo cancerizado como face e couro cabeludo [1].

Segurança e tolerabilidade: perfil inflamatório esperado

A resposta inflamatória local ao 5-FU é considerada um marcador clínico de eficácia. Eritema, crostas, descamação e sensação de queimação são comuns e geralmente autolimitados [2]. Estudos clínicos não identificaram eventos sistêmicos significativos nem toxicidade cumulativa, mesmo em regimes intensivos de aplicação [1,2].

A associação com calcipotriol não aumentou a incidência de eventos adversos graves, e a maioria das reações foi resolvida em até três semanas após o término do tratamento [1]. Em pacientes mais sensíveis, o uso de agentes calmantes ou corticosteroides tópicos pode ser considerado, sem prejuízo à eficácia global [2].

Formulações recentes e perspectivas para o futuro

O desenvolvimento de formulações com 4% de 5-FU em veículos hidratantes representa um avanço farmacotécnico, permitindo tratamento com menor carga de aplicação diária e, potencialmente, maior conforto para o paciente [2]. Dados comparativos indicam que a eficácia clínica dessa formulação é equivalente à do creme de 5% aplicado duas vezes ao dia, com menor incidência de reações cutâneas intensas [2].

Estudos em andamento investigam outras estratégias, como sistemas de liberação prolongada, veículos lipossomais e nanotecnologia, com o objetivo de aumentar a penetração dérmica, modular a resposta inflamatória e reduzir a duração do tratamento sem comprometer a eficácia [1].

Considerações clínicas e recomendações práticas

O 5-fluorouracil continua sendo um agente essencial no arsenal terapêutico da dermatologia. Sua eficácia contra QA é bem estabelecida por meio de diversos mecanismos complementares — citotoxicidade direta, ação antimetabólica e, quando combinado ao calcipotriol, ativação imunológica direcionada [1,2].

Na prática clínica, é importante considerar o tipo de lesão, a extensão da área acometida e o perfil de tolerabilidade do paciente na escolha da formulação e do protocolo. Estratégias de campo são preferíveis em casos com dano solar difuso, enquanto aplicações localizadas podem ser indicadas para lesões únicas ou em áreas sensíveis. A personalização do tratamento, aliada ao acompanhamento clínico das reações inflamatórias, assegura resultados terapêuticos duradouros com baixo risco de recorrência.

Referências
[1] Dlott AH, Spencer SA, Di Pasqua AJ. Calcipotriol and 5-Fluorouracil Combination Therapy for the Treatment of Actinic Keratosis in the Clinic: A Review Article. Clin Drug Investig. 2024 Oct;44(10):733-737. doi: 10.1007/s40261-024-01392-w. Epub 2024 Sep 28. PMID: 39342018; PMCID: PMC11499312.
[2] Stockfleth E, Heppt MV, Bégeault N, Delarue A. Evaluating the Efficacy and Safety of 4% 5-Fluorouracil Cream in Patients with Actinic Keratosis: An Expert Opinion. Acta Derm Venereol. 2023 Nov 20;103:adv11954. doi: 10.2340/actadv.v103.11954. PMID: 37982726; PMCID: PMC10680462.