Nas últimas décadas, foram significativos os avanços científicos e tecnológicos no setor farmacêutico. Cada vez mais recursos são investidos para o desenvolvimento de ativos e formulações que apresentem uma maior biodisponibilidade e efetividade, principalmente em relação a formulações tópicas.

A pele é o maior órgão do corpo e ativos que consigam atravessar as suas barreiras e atingir a circulação sanguínea possuem maior biodisponibilidade por não entrar em contato com o sistema digestório e hepático, onde pode ocorrer a sua degradação e biotransformação [1].

Assim, o grande objetivo é desenvolver e incorporar novas tecnologias que propiciem um maior poder de permeação cutânea dos ativos, resultando em produtos tópicos de aplicação indolor, fácil, não invasiva e com grande eficiência [2].

O que são estudos de permeação cutânea?

Para que um medicamento tópico seja eficaz, ele precisa penetrar na pele e alcançar o local de ação, processo também chamado de permeação cutânea. Os estudos de permeação cutânea permitem uma avaliação dos ativos presentes na formulação e traz análises importantes sobre a efetividade da permeação desses nas diferentes camadas da pele [2].

 São estes estudos que ajudam a determinar a melhor forma de administração do medicamento e a formulação mais adequada que garanta uma melhor penetração e eficácia. Dentre os medicamentos de uso tópico, incluem-se todos aqueles aplicados na superfície da pele ou mucosas, como cremes, pomadas, loções, adesivos, entre outros [2].

Os estudos de permeação também são importantes para garantir a segurança do medicamento. Eles podem ajudar a identificar possíveis efeitos colaterais, como irritação, toxicidade sistêmica, interações medicamentosas, entre outros. Dessa forma, estes estudos podem ajudar a garantir que um medicamento tópico seja seguro para uso em humanos [2].

Além disso, os estudos de permeação cutânea podem ajudar a identificar possíveis melhorias na formulação, como o uso de novos veículos de liberação, adjuvantes para melhorar a absorção e eficácia do medicamento ou incorporação de novas tecnologias, como a nanotecnologia [2].

Nanotecnologia e o desenvolvimento de fármacos

A nanotecnologia é uma técnica que utiliza partículas extremamente pequenas. Ela consiste na manipulação de átomos para a produção de novas moléculas, e demonstra uma multidisciplinaridade em suas aplicações, podendo ser utilizada em setores, como energia, eletrônica e indústrias farmacêuticas [3].

Na área farmacêutica, a nanotecnologia permitiu avanços significativos na produção de medicamentos mais seletivos e direcionados ao alvo de ação. Isso é possível por meio de sistemas de liberação nano estruturados poliméricos, que agem como compartimentos transportadores de substâncias ativas. Esse tipo de sistema traz diversas vantagens, como boa estabilidade física, química e biológica, além de fácil preparo e boa reprodutibilidade [4].

Além disso, com a nanotecnologia é possível o desenvolvimento de fármacos de liberação controlada, conhecidos como “Drug Delivery Systems”. Esses sistemas oferecem vantagens significativas em relação aos métodos convencionais, pois podem reduzir a dosagem do fármaco, aumentar sua eficácia e direcioná-lo para o alvo desejado, minimizando possíveis efeitos colaterais [5].

Uso da nanotecnologia em formulações tópicas

A via de administração dérmica oferece benefícios quando comparada a outras vias (como a oral) por permitir a entrada de ativos diretamente no local de ação do fármaco. Isso elimina a necessidade de excipientes para o processo de digestão, e também não há a formação de picos de concentração na corrente sanguínea, como ocorre pelo via injetável [2].

No entanto, a pele é uma barreira natural do corpo contra a entrada de substâncias e microrganismos que potencialmente podem ser prejudicais a saúde. Portanto, formulações que atuem por meio desta via devem ser capazes de transpor essa barreira. Graças ao desenvolvimento da nanotecnologia, atualmente é possível criar sistemas cada vez mais eficientes em penetrar a barreira cutânea, transportando o fármaco até o sítio de atuação [2].

Para garantir sucesso na solubilidade e biodisponibilidade, atualmente utilizam-se sistemas lipídicos baseados em microemulsões e nanoemulsões, dispersões semissólidas, nanopartículas lipídicas e lipossomas. Essas formas não só promovem a liberação do fármaco, mas também hidratam a pele, pois a base lipídica facilita a entrada das nanopartículas no organismo por meio de vias intracelular, intercelular e transdérmica [6].

Lipossomas

A membrana plasmática é caracterizada por sua estrutura fosfolipídica. Assim, vesículas constituídas por fosfolipídios, como os lipossomas, são eficientes em interagir e atravessar a célula [4, 7].

Os lipossomas possuem propriedades anfifílicas, tornando-os bons sistemas de transporte de fármacos hidro ou lipossolúveis. No entanto, existem barreiras nos seus usos, principalmente devido à possibilidade da célula englobar a vesícula e ocorrer a liberação do ativo fora do local de ação [7].

Existem diferentes tipos de lipossomas que variam conforme as substâncias lipídicas e tensoativos que o constituem e a forma como são preparados. Eles funcionam basicamente como um reservatório do fármaco, transportando-o até o local de ação e liberando o composto de forma gradual [7].

O tamanho dos lipossomos é variável, podendo apresentar uma única camada lipídica ou múltiplas camadas. Atualmente, existem diversas formulações disponíveis no mercado que utilizam desse sistema como forma de entrega, incluindo medicamentos para doenças graves como o câncer de ovário e sarcoma de Karpossi associado à infecção pelo vírus HIV [8].

Nanopartículas

A nanopartículas podem ser de dois tipos: sólidas ou poliméricas. As nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) são uma forma de nanotecnologia utilizada na área da farmacologia para melhorar a permeação cutânea de fármacos. 

As NLS têm sido amplamente estudadas como uma alternativa promissora como via de administração devido à sua capacidade de proteger e carregar o fármaco, bem como apresentar biocompatibilidade e biodegradabilidade. Elas são formadas por lipídios sólidos a temperatura do organismo e são estabilizadas em emulsões para carregar o fármaco desejado [4,9].

Apesar de suas vantagens, as nanopartículas lipídicas sólidas apresentam algumas desvantagens, como baixa eficiência na liberação do fármaco, que pode ser lenta, e possibilidade de expulsão do fármaco fora do local de ação devido à sua estrutura cristalina perfeita. Outra desvantagem é a baixa capacidade de encapsulamento, que varia de 25 a 50% dependendo da solubilidade do ativo na matriz lipídica, do método utilizado e do estado polimórfico da matriz lipídica [9].

No entanto, as nanopartículas lipídicas sólidas apresentam um grande potencial terapêutico. Alguns exemplos de fármacos transportados por nanopartículas lipídicas sólidas incluem olanpazina e sinvastatina em conjunto, e o metrotrexato em gel, que libera o fármaco de forma gradativa para reduzir a dor em pacientes com artrite reumatoide [4,9].

Já as nanopartículas poliméricas são um sistema de entrega de fármacos que podem apresentar diferentes estruturas, como as nanocápsulas e as nanoesferas. Essas estruturas são formadas por meio da organização de monômeros em torno do fármaco a ser encapsulado, utilizando emulsões em meio ácido para as nanoesferas e solventes orgânicos para as nanocápsulas [11].

O uso de nanopartículas poliméricas para entrega de fármacos apresenta algumas vantagens, como a melhora da solubilidade de fármacos hidrofóbicos e a possibilidade de liberação controlada do fármaco no local de ação. No entanto, é importante considerar que as propriedades das nanopartículas podem influenciar na sua distribuição e absorção pelo organismo [11].

Já existem aplicações desta tecnologia em medicamentos, como o ibuprofeno. Estudos propõem o uso de nanogéis de ibuprofeno e quitosana para a entrega controlada do fármaco, formando nanosferas com tamanho na faixa de 14-15 nanômetros [11]. 

O Centro Paulista é referência na manipulação de fórmulas que incorporam o uso de nanotecnologia. Atuamos em praticamente todos os segmentos da Medicina e da Nutrição, podendo colaborar dentro de nossas especialidades e ofertando aos pacientes produtos e serviços desenvolvidos com tecnologia de ponta.

Referências:

[1] Teichmann A, Heuschkel S, Jacobi U, Presse G, Neubert RH, Sterry W, Lademann J. Comparison of stratum corneum penetration and localization of a lipophilic model drug applied in an o/w microemulsion and an amphiphilic cream. Eur J Pharm Biopharm. 2007 Nov;67(3):699-706. doi: 10.1016/j.ejpb.2007.04.006.

[2] Ghasemiyeh P, Mohammadi-Samani S. Potential of Nanoparticles as Permeation Enhancers and Targeted Delivery Options for Skin: Advantages and Disadvantages. Drug Des Devel Ther. 2020 Aug 12;14:3271-3289. doi: 10.2147/DDDT.S264648.

[3] Neubert RH. Potentials of new nanocarriers for dermal and transdermal drug delivery. Eur J Pharm Biopharm. 2011 Jan;77(1):1-2. doi: 10.1016/j.ejpb.2010.11.003

[4] Deltreggia DC, Silva VS, Oliveira HC, Salomão PAV, Boff SR, Santos KF, Rebelo MA. The nanotechnology as a strategy for cutaneous drugs permeation. Ver. Saúde em Foco, 2019,11. Disponível em: https://portal.unisepe.com.br/unifia/wp-content/uploads/sites/10001/2019/09/074_A-Nanotecnologia-como-estrat%C3%A9gica-para-permea%C3%A7%C3%A3o-cut%C3%A2nea-de-f%C3%A1rmacos.pdf

[5] Pimentel, L. F., Jácome Júnior, A. T., Mosqueira, V. C. F., & Santos-Magalhães, N. S. (2007). Nanotecnologia farmacêutica aplicada ao tratamento da malária. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, 43, 503-514. doi:10.1590/S1516-93322007000400003  

[6] Silva, J. A. D., Apolinário, A. C., Souza, M. S. R., Damasceno, B. D. L., & Medeiros, A. C. D. (2010). Administração cutânea de fármacos: desafios e estratégias para o desenvolvimento de formulações transdérmicas. Revista de Ciências Farmacêuticas básica e aplicada, 31(3). Disponível em: http://rcfba.fcfar.unesp.br/index.php/ojs/article/view/357

[7] Alexander A, Dwivedi S, Ajazuddin, Giri TK, Saraf S, Saraf S, Tripathi DK. Approaches for breaking the barriers of drug permeation through transdermal drug delivery. J Control Release. 2012 Nov 28;164(1):26-40. doi: 10.1016/j.jconrel.2012.09.017.

[8] Bulbake U, Doppalapudi S, Kommineni N, Khan W. Liposomal Formulations in Clinical Use: An Updated Review. Pharmaceutics. 2017 Mar 27;9(2):12. doi: 10.3390/pharmaceutics9020012.

[9] Marcato, P. D. (2009). Preparação, caracterização e aplicações em fármacos e cosméticos de nanopartículas lipídicas sólidas. Revista Eletrônica de farmácia, 6(2).

[10] Severino, P., Santana, M. H. A., Pinho, S. C., & Souto, E. B. (2011). Polímeros sintéticos biodegradáveis: matérias-primas e métodos de produção de micropartículas para uso em drug delivery e liberação controlada. Polímeros, 21, 286-292. doi: 10.1590/S0104-14282011005000060

 [11] Abioye AO, Issah S, Kola-Mustapha AT. Ex vivo skin permeation and retention studies on chitosan-ibuprofen-gellan ternary nanogel prepared by in situ ionic gelation technique–a tool for controlled transdermal delivery of ibuprofen. Int J Pharm. 2015 Jul 25;490(1-2):112-30. doi: 10.1016/j.ijpharm.2015.05.030.