A alopecia androgenética (AGA) é uma das formas mais prevalentes de queda capilar e atinge tanto homens quanto mulheres, sendo caracterizada pelo afinamento progressivo dos fios e pela miniaturização dos folículos pilosos. O manejo dessa condição ainda é desafiador, especialmente quando se considera a resposta variável às terapias padrão. Diante disso, cresce o interesse por alternativas que atuem na modulação hormonal e na regeneração do ambiente folicular. A melatonina, tradicionalmente associada ao ciclo circadiano, destaca-se como uma molécula bioativa com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias que podem beneficiar diretamente a saúde capilar.

Diversos estudos pré-clínicos têm apontado que a aplicação tópica de melatonina pode estimular a fase anágena, prolongar a sobrevivência dos folículos e aumentar a densidade capilar. Essas propriedades derivam tanto da ligação da melatonina a receptores específicos da pele quanto de sua atuação direta como neutralizadora de radicais livres [2].

Mecanismos de ação: receptores, antioxidantes e vias inflamatórias

A melatonina, ou N-acetil-5-metoxitriptamina, é uma molécula lipofílica capaz de atravessar barreiras biológicas com facilidade, permitindo sua atuação em compartimentos subcelulares como mitocôndrias e núcleos [2]. Além disso, receptores melatoninérgicos do tipo MT1 e MT2 estão presentes na pele humana, incluindo nos folículos capilares, fibroblastos, queratinócitos e papila dérmica. O receptor MT1 está localizado na epiderme e folículos pilosos, enquanto o MT2 se encontra predominantemente em estruturas anexas como glândulas e vasos sanguíneos [2].

Essa distribuição permite que a melatonina exerça uma influência direta sobre o ciclo capilar. A ativação dos receptores MT1 e MT2 está associada à modulação de genes relacionados à proliferação celular, diferenciação e resposta ao estresse oxidativo. Paralelamente, a melatonina atua como um potente antioxidante, sendo mais eficaz que vitaminas C e E na neutralização de espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS), que são abundantes em microambientes inflamatórios como o couro cabeludo afetado pela AGA [2].

Estudos com modelos animais demonstraram que a melatonina modula a expressão de genes antioxidantes, como SOD-3 (superóxido dismutase 3), GPx-1 (glutationa peroxidase) e NFE2L2 (fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2), promovendo um ambiente celular menos oxidativo e mais propício ao crescimento folicular [1]. Além disso, reduz a presença de malondialdeído (MDA), um marcador de peroxidação lipídica que indica dano celular induzido por radicais livres [1].

Em paralelo, há evidências robustas de que a melatonina inibe vias inflamatórias associadas ao envelhecimento cutâneo e à degeneração folicular, notadamente a sinalização mediada pelos fatores de transcrição NFκB e AP-1 [1]. A regulação dessas vias reduz a expressão de citocinas inflamatórias e metaloproteinases que contribuem para a involução folicular, o que favorece a manutenção da fase anágena e a integridade estrutural do folículo.

Estudos experimentais: modelos in vivo com animais

Um dos estudos mais relevantes que explorou a ação da melatonina sobre folículos capilares foi conduzido com caprinos da raça cashmere, conhecidos por seu ciclo sazonal de crescimento de pelos e sensibilidade à regulação hormonal [1]. A administração de melatonina em cabras adultas resultou em aumento significativo no número de folículos secundários, maior relação entre folículos secundários e primários, e melhorias na qualidade e comprimento da fibra produzida. Esses efeitos foram mais expressivos em animais mais velhos (5 a 7 anos), sugerindo que a suplementação exógena de melatonina pode compensar a queda natural de sua produção com a idade [1].

O estudo identificou, ainda, maior atividade antioxidante nos tecidos cutâneos tratados, com aumento nas enzimas catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-Px), além da redução nos níveis de MDA [1]. Outro achado relevante foi a ativação da via Keap1-Nrf2, fundamental na resposta celular ao estresse oxidativo. A inibição da proteína Keap1, responsável por sequestrar o fator Nrf2 no citoplasma, favoreceu a translocação deste fator para o núcleo, onde promove a transcrição de genes antioxidantes.

Formulações tópicas: emulsões para potencializar a eficácia

Apesar de seu potencial terapêutico, a instabilidade da melatonina frente à luz e oxidação representa um desafio significativo para sua aplicação tópica. A molécula é sensível à degradação por radiação UV e oxidantes ambientais, o que pode comprometer sua biodisponibilidade e eficácia clínica. Uma estratégia promissora para contornar esse obstáculo foi demonstrada em estudo que utilizou uma emulsão Pickering estabilizada por nanopartículas de quitosana e dextrana, com adição de lecitina para potencializar a entrega folicular [2].

Essa formulação foi testada em modelo de alopecia androgenética induzida por testosterona em ratos, e os resultados mostraram que o tratamento com a emulsão de melatonina foi eficaz em restaurar o crescimento capilar, prolongar a fase anágena e aumentar a densidade folicular. Histologicamente, observou-se aumento da relação anágena/telógena (A/T) em 1,5 vezes, com melhora expressiva na arquitetura dos folículos pilosos [2].

Adicionalmente, estudos de permeação ex vivo demonstraram que a emulsão aumentou a deposição folicular da melatonina, indicando que a estrutura nanoestruturada favorece a penetração seletiva na unidade folicular, minimizando a absorção sistêmica indesejada. A avaliação de retenção cutânea, realizada por técnicas de stripagem de fita adesiva e biópsia de superfície com cianoacrilato, confirmou a alta concentração de melatonina nos compartimentos do folículo [2].

Perspectivas clínicas e implicações terapêuticas

A crescente base de evidências científicas sugere que a melatonina pode se consolidar como uma alternativa terapêutica no manejo da alopecia androgenética, especialmente em estágios iniciais ou como adjuvante ao minoxidil. Seu perfil de segurança, associado à ausência de efeitos colaterais significativos nas formulações tópicas testadas, amplia ainda mais sua aplicabilidade clínica.

Contudo, a transposição dos achados pré-clínicos para a prática médica ainda depende de ensaios clínicos randomizados e controlados que avaliem sua eficácia em humanos, comparando diferentes veículos de aplicação, concentrações e regimes de tratamento. A dose ideal, o tempo de aplicação (preferencialmente noturna) e a estabilidade da formulação sob condições ambientais variadas são fatores que devem ser cuidadosamente considerados.

A dermatologia regenerativa, que integra conhecimentos sobre envelhecimento cutâneo, inflamação e bioengenharia de tecidos, poderá se beneficiar significativamente da introdução de terapias baseadas em melatonina, especialmente em protocolos personalizados para pacientes com alopecia androgenética, eflúvio telógeno ou alterações capilares associadas a estresse oxidativo.

Conclusão

A melatonina apresenta um perfil multifacetado que vai além de seu papel clássico na regulação do sono. Seus efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e antiproliferativos sobre os folículos capilares abrem novas possibilidades terapêuticas no tratamento da alopecia androgenética. A utilização de formulações avançadas, como emulsões Pickering, melhora sua estabilidade e potencializa a entrega direcionada da substância ao folículo, promovendo regeneração capilar mais eficaz.

Ainda que os estudos em modelos animais tenham fornecido bases sólidas para seu uso, a implementação clínica exige mais investigações com rigor metodológico. Com os avanços da nanotecnologia e da farmacotécnica dermatológica, a melatonina se apresenta como uma promissora aliada na terapêutica da saúde capilar.

Referências
[1] Diao X et al. Melatonin Promotes the Development of Secondary Hair Follicles in Adult Cashmere Goats by Activating the Keap1-Nrf2 Signaling Pathway and Inhibiting the Inflammatory Transcription Factors NFκB and AP-1. Int J Mol Sci. 2023;24(3403). https://doi.org/10.3390/ijms24043403.
[2] Elshall AA et al. Boosting hair growth through follicular delivery of Melatonin in androgenic alopecia rat model. Int J Pharmaceutics. 2023;639:122972. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2023.122972.