O uso de fatores de crescimento com cobre tem ganhado atenção como uma abordagem emergente no tratamento da alopecia. Embora os fármacos consagrados, como finasterida e minoxidil, ainda sejam a base da terapêutica atual, há um movimento crescente em direção a soluções bioativas com menor toxicidade e novos mecanismos de ação. Entre essas alternativas, destacam-se os peptídeos de cobre, como o GHK-Cu e o AHK-Cu, que vêm sendo estudados por seu potencial regenerativo, angiogênico e anti-inflamatório.

Contudo, é importante enfatizar que, apesar dos resultados promissores, a maior parte das evidências ainda se concentra em modelos in vitro, ex vivo e animais, com poucos ensaios clínicos randomizados em humanos. A seguir, são apresentados os dados disponíveis sobre esses compostos, seus mecanismos de ação e as novas tecnologias de liberação — tanto tópicas quanto injetáveis — que buscam superar limitações farmacocinéticas, como baixa penetração dérmica e instabilidade química.

GHK-Cu: estímulo angiogênico e proliferação celular

O tripeptídeo GHK-Cu (glicil-L-histidil-L-lisina ligado a íons de cobre) é um complexo bioativo com diversas funções regenerativas. Estudos demonstram que o GHK-Cu é capaz de estimular fibroblastos dérmicos a produzirem o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), favorecendo a angiogênese perifolicular e o aporte de nutrientes aos folículos pilosos [1]. Além disso, o composto pode inibir a ação do TGF-β, que está associado à transição precoce do folículo da fase anágena para a fase catágena [1].

Outra ação descrita é a inibição da apoptose e estímulo à proliferação de células da papila dérmica, promovendo a ativação folicular. Contudo, a utilização tópica de GHK-Cu enfrenta desafios significativos, devido à sua natureza altamente hidrofílica e baixa permeabilidade cutânea. Dados farmacocinéticos indicam que, quando administrado topicamente, apenas uma pequena fração penetra até a derme, e cerca de 95% dos peptídeos injetados são rapidamente excretados [1].

Aplicações injetáveis: microagulhamento e intradermoterapia com fatores de crescimento

Diante das limitações da aplicação tópica, tem crescido o interesse pelo uso injetável estéril dos fatores de crescimento com cobre, especialmente em procedimentos como microagulhamento com drug delivery, intradermoterapia e mesoterapia capilar com agulhas de até 4 mm de profundidade.

Essas abordagens permitem a entrega direta dos peptídeos bioativos na derme, superando barreiras físicas da pele e promovendo maior biodisponibilidade local. A administração intradérmica possibilita que o GHK-Cu e o AHK-Cu atuem diretamente sobre os folículos em repouso, modulando vias como a Wnt/β-catenina, com aumento da expressão de VEGF, HGF e marcadores proliferativos, como Ki67 [2].

Além disso, o microagulhamento induz uma inflamação controlada que favorece a regeneração tecidual, promovendo sinergia com os fatores de crescimento aplicados. Esse método também melhora a arquitetura da matriz extracelular, facilitando a fixação e o crescimento dos fios. A expertise na formulação de medicamentos estéreis para esse tipo de aplicação garante segurança, estabilidade e eficácia, ampliando as possibilidades terapêuticas para pacientes com alopecia.

Sistemas de microemulsão com líquidos iônicos

Mesmo com os avanços injetáveis, a aplicação tópica continua sendo uma via de interesse, especialmente com o desenvolvimento de sistemas inovadores. Um estudo recente desenvolveu um sistema de microemulsão baseado em líquidos iônicos (IL-M) para melhorar a absorção transdérmica do GHK-Cu [1]. O sistema apresentou alta estabilidade térmica, biocompatibilidade celular e excelente capacidade de penetração cutânea, aumentando em até 3,18 vezes a biodisponibilidade em comparação com PBS.

A aplicação tópica do GHK-Cu em microemulsão ativou a via Wnt/β-catenina, elevou a expressão de VEGF, HGF e p-GSK3-β, além de aumentar a marcação de Ki67 em células da epiderme [2]. Em modelo murino, o sistema demonstrou eficácia superior ao minoxidil 5%, promovendo crescimento capilar mais precoce e expressivo em 28 dias.

Complexo tripeptídeo-cobre (AHK-Cu)

O peptídeo AHK-Cu também apresenta efeitos promissores, incluindo a promoção da proliferação de células da papila dérmica e o alongamento de folículos capilares humanos in vitro [1]. Sua ação parece complementar à do GHK-Cu, atuando por vias não hormonais na regeneração folicular.

A aplicação injetável do AHK-Cu, assim como do GHK-Cu, pode representar uma estratégia eficaz para superar desafios como a instabilidade química e baixa absorção cutânea. Essa via é especialmente relevante quando associada a técnicas como mesoterapia capilar, onde pequenas quantidades são aplicadas de forma direcionada no couro cabeludo.

Nanopartículas de cobre-curcumina

Uma proposta inovadora combina nanopartículas de cobre com curcumina, aplicadas em gel oleoso junto à técnica de raspagem (Gua Sha). Essa estratégia mostrou resultados superiores ao minoxidil em modelo de alopecia androgenética em camundongos, com melhora na vascularização, na matriz dérmica e na regeneração capilar [3][4].

Embora experimental, essa abordagem reforça a importância de sistemas que otimizem a entrega de ativos diretamente na derme, conceito central também nas aplicações injetáveis e no drug delivery transdérmico.

Considerações clínicas e perspectivas

O conjunto de evidências disponíveis sugere que os fatores de crescimento com cobre, particularmente os peptídeos GHK-Cu e AHK-Cu, apresentam mecanismos de ação relevantes para o tratamento da alopecia, incluindo:

• Estímulo à angiogênese perifolicular (via VEGF);
• Promoção da fase anágena e inibição da apoptose folicular;
• Modulação de vias celulares regenerativas (Wnt/β-catenina, GSK3-β);
• Reestruturação da matriz extracelular e fortalecimento dérmico;
• Possibilidade de aplicação segura e eficaz por vias tópica e injetável, desde que formulados de maneira estéril e compatível com protocolos de microagulhamento e intradermoterapia.

O avanço nas formulações estéreis para uso injetável tem papel central na translação desses ativos para a prática clínica. Essa via permite maior precisão na entrega, reduz perdas por metabolismo periférico e possibilita ações localizadas com menor toxicidade sistêmica.

Com a continuidade das pesquisas clínicas, os fatores de crescimento com cobre tendem a ocupar posição estratégica nos protocolos de terapia capilar, tanto em monoterapia quanto como adjuvantes em terapias combinadas.

Referências

[1] Liu T, et al. Thermodynamically stable ionic liquid microemulsions pioneer pathways for topical delivery and peptide application. Bioactive Materials. 2024;32:502–513. DOI: 10.1016/j.bioactmat.2023.10.002

[2] Liu T, et al. GHK-Cu activates VEGF and Wnt/β-catenin signaling to promote hair growth in vivo. Bioactive Materials. 2024;32:502–513. https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.10.002

[3] Gao J, et al. Traditional Scraping (Gua Sha) Combined with Copper‐Curcumin Nanoparticle Oleogel for Accurate and Multi‐Effective Therapy of Androgenic Alopecia. Adv Healthcare Mater. 2024;13:e2303095. DOI: 10.1002/adhm.202303095

[4] Gao J, et al. Copper-curcumin nanoparticle oleogel combined with mechanical stimulation enhances perifollicular microenvironment and hair regeneration in murine model. Adv Healthcare Mater. 2024;13:e2303095. DOI: 10.1002/adhm.202303095